После событий в аэропорту «Лейпциг-Галле» Наташу настигли ошибки прошлого. Вновь дала о себе знать «Красная комната» — программа по созданию таких же, как она, Вдов — профессиональных убийц и шпионов. Наташа решает раз и навсегда разобраться с людьми, стараниями которых она сама стала Вдовой.
Cобытия ленты разворачиваются после «Первого мстителя: Противостояние» и до «Мстителей: Финал». В тизере появился Красный Страж (Красногвардеец), в исполнении Дэвида Кеннета Харбора. "Черная вдова" станет 24-м по счету фильмом в кинематографической вселенной Marvel.